100多年前德國藥物學(xué)家保羅·埃爾利?；谒幬镏委煹倪x擇性提出了靶向藥物的概念。隨著(zhù)這一概念發(fā)展起來(lái)的靶向農藥，至今對許多人來(lái)說(shuō)還是一個(gè)新鮮事物。在一線(xiàn)埋頭研究殺菌劑生物學(xué)近40年，并取得多項標志性成果的南京農業(yè)大學(xué)植物保護學(xué)院周明國教授向記者形象地介紹道：“靶向農藥就像‘一把鑰匙只開(kāi)一把鎖’，是指能夠識別、瞄準特定結構的分子靶標，安全高效地防治特定病蟲(chóng)草害的農藥活性化合物，或者農藥制劑?！?/p>
用量少 藥效好 叫人怎能不用它
靶向農藥的生物學(xué)性能十分優(yōu)越，符合綠色發(fā)展戰略?！笆紫?，它防治的對象更加專(zhuān)一?！敝苊鲊嬖V記者，很多人錯誤地認為什么病害都可以防治的農藥就是一種好農藥。其實(shí)，隨著(zhù)農藥生物學(xué)研究的深入，科學(xué)家發(fā)現這種“萬(wàn)能”農藥，更可能存在著(zhù)安全性風(fēng)險。首先，未來(lái)的農藥應該具有防治對象的高度專(zhuān)一性，可以避免誤殺其他生物，而且毒性低，對環(huán)境友好。其次，靶向農藥的藥效很好，甚至能夠特異性地防治一些產(chǎn)生抗藥性的病蟲(chóng)草害。因為它是針對藥物分子靶標蛋白或者是靶標基因的結構特征來(lái)設計的，所以與分子靶標的親和性更好，結合力更強，活性非常高，可以大幅度減少農藥的用量。第三，針對靶標基因研發(fā)的靶向核酸農藥，還可以在有害生物的體內，或者是植物體內復制、增殖?！翱赡?個(gè)分子進(jìn)去后，能在病菌或者植物體內復制成10個(gè)分子或者更多，從而提高它的活性和持效期?！敝苊鲊f(shuō)，如果針對調控產(chǎn)量和營(yíng)養物質(zhì)形成的關(guān)鍵分子設計靶向農藥，還能夠提高農產(chǎn)品的產(chǎn)量和品質(zhì)，從而增加農民收入。
“此外，針對抗藥性分子設計的反抗性靶向農藥，還能夠防治抗藥性病蟲(chóng)草害，農民不用擔心出現去年使用的一款農藥藥效好，今年就完全不管用了的情況?！敝苊鲊挚春冒邢蜣r藥的應用前景，“靶向農藥的這些優(yōu)點(diǎn)隨著(zhù)農民對它的深入了解，相信他們會(huì )愿意使用的?！?/p>
“使用靶向農藥也不會(huì )增加農民的成本?！敝苊鲊嬖V記者，因為靶向農藥的研發(fā)成本并不高。只要科學(xué)家公布了靶標分子結構，很多研發(fā)人員就可據此開(kāi)發(fā)靶向農藥，與過(guò)去研發(fā)一種新農藥相比，成功率要提高千萬(wàn)倍。目前業(yè)界要合成16萬(wàn)個(gè)化合物才能成功篩選出一種新農藥。而針對病蟲(chóng)草真實(shí)的分子靶標來(lái)設計農藥，一般從幾十個(gè)化合物中或許就能篩選出一個(gè)理想的農藥，從而減少了研發(fā)成本。
況且從理論上講，靶向農藥的毒理學(xué)是預知的，安全性非常高，可以減少農藥登記所需的一些安全性和毒理學(xué)評價(jià)費用?！白詈?，隨著(zhù)科技的發(fā)展，我們將來(lái)還可以把核酸農藥直接導入到植物體內，賦予作物自身長(cháng)期抗病、抗蟲(chóng)的能力，這樣防治病蟲(chóng)害的成本就會(huì )下降?！敝苊鲊f(shuō)。
消除了增加成本的疑慮，那農民何時(shí)才能隨時(shí)在市場(chǎng)上買(mǎi)到靶向農藥呢？“我相信這一時(shí)刻會(huì )很快到來(lái)?！敝苊鲊f(shuō)，目前我國農藥生物學(xué)的相關(guān)理論和技術(shù)研究積累，已經(jīng)為靶向農藥發(fā)展奠定了堅實(shí)基礎，非常有利于靶向農藥大規模投放市場(chǎng)。但這一目標要想盡快實(shí)現，還需要相關(guān)體制、機制的保障。相比于治療腫瘤的靶向藥物從進(jìn)入市場(chǎng)到大規模使用花了20年的時(shí)間，靶向農藥經(jīng)歷這一過(guò)程所耗費的時(shí)間肯定是會(huì )大大縮短的。
發(fā)現難 解析難 逐一破解有對策
“當前，我國在靶向農藥的基礎理論研究方面，已經(jīng)達到了國際上的先進(jìn)水平，某些方面甚至處于領(lǐng)先地位，但是在創(chuàng )制靶向小分子農藥方面，由于缺少生物學(xué)理論指導，與跨國公司相比還有一定差距?！敝苊鲊f(shuō)，近幾年，全世界每年大概有10個(gè)左右的新型農藥投放市場(chǎng)，而且安全性好、選擇性強、活性高。雖然我國近幾年也開(kāi)發(fā)了許多新農藥，但是在國內外市場(chǎng)上的份額還不夠多。至于靶向核酸農藥的研發(fā)，目前國內外還都處于起步階段，在同一個(gè)起跑線(xiàn)上。
為了將來(lái)我國在這一領(lǐng)域的研究不落后于人，我們還有許多難題需要克服。比如目前有價(jià)值的分子靶標數量非常有限，繼續挖掘新的靶標十分重要?！暗乾F在發(fā)現有價(jià)值的新靶標越來(lái)越難，因此我們需要拓寬靶標的研究范圍?！敝苊鲊f(shuō)出了解決之道，要改變過(guò)去僅僅研究能殺死或者抑制有害生物生長(cháng)、發(fā)育的靶標研究思路，拓展研究有害生物致害及生長(cháng)發(fā)育的重要代謝途徑中的關(guān)鍵分子靶標，“比如我們實(shí)驗室在研究呼吸鏈的過(guò)程中發(fā)現了一些關(guān)鍵靶標，通過(guò)干擾它們，可以減少60％-80％的農藥用量”。周明國說(shuō)。
對有害生物農藥分子靶標的結構解析，目前也存在著(zhù)很大困難，尤其是植物病原菌和植物中潛在的農藥靶標蛋白含量極低，而且不穩定?！斑^(guò)去大家傾向于做模式生物的研究，因為技術(shù)比較成熟，相對容易。但是生物分子在不同物種中存在分化，模式生物的分子靶標對于設計防治有害生物的農藥來(lái)說(shuō)，實(shí)用性較低?！敝苊鲊赋?，目前隨著(zhù)分子生物學(xué)技術(shù)的高速發(fā)展，我們可以及時(shí)地吸收和采用，或創(chuàng )新一些最先進(jìn)的分子生物學(xué)技術(shù)，用于農業(yè)有害生物的靶標研究。靶標與藥劑結合的單個(gè)位點(diǎn)容易變異，產(chǎn)生抗藥性，從而影響藥物的使用壽命，甚至影響藥物研發(fā)的積極性。因此，我們可以把靶標蛋白結構解析出來(lái)，明確影響藥效的氨基酸位點(diǎn)。如果發(fā)現一個(gè)靶標有多個(gè)藥劑結合位點(diǎn)，就可以根據這些位點(diǎn)在靶標上的距離，和它們的一些物理結構或是化學(xué)特性，設計新型靶向藥物。這種新型靶向藥物與靶標的結合就不是單個(gè)位點(diǎn)結合，而是多個(gè)位點(diǎn)結合，或者以面結合了，這樣就可以大幅度提高小分子化合物與靶標的親和力或結合度，不僅能提高活性，同時(shí)還可以減少抗藥性的發(fā)生風(fēng)險。
我國的農藥行業(yè)正在從過(guò)去的仿制農藥向創(chuàng )制農藥轉變，但是研發(fā)體制卻依然停留在生物學(xué)家、化學(xué)家等“各自為政”的階段。目前西方發(fā)達國家基本上是生物學(xué)家、化學(xué)家、環(huán)境科學(xué)家三方共同合作研發(fā)新農藥?！鞍邢蜣r藥發(fā)展需要多學(xué)科合作，希望國家有關(guān)部門(mén)可以建立相應的科研合作激勵機制?！敝苊鲊粲醯?，但是靶向農藥的研發(fā)牽扯到技術(shù)專(zhuān)利權等利益回報的分配問(wèn)題，不同單位之間互相合作確實(shí)存在難度，或許以一種企業(yè)的形式來(lái)做會(huì )比較容易。
抓機遇 順趨勢 搶占鰲頭看今朝
作為殺菌劑生物學(xué)領(lǐng)域的領(lǐng)軍人物，周明國擁有多項重量級研究成果。他帶領(lǐng)團隊研究發(fā)現了極其重要的殺菌劑新靶標肌球蛋白和β2-微管蛋白，揭示了不同位點(diǎn)氨基酸與藥劑的親和力及變異規律，研發(fā)了抗藥性早期預警技術(shù)和相應靶向農藥的增效減量大規模應用技術(shù)，為控制稻麥鐮刀菌病害及毒素污染，延緩抗藥性的產(chǎn)生做出了重要貢獻，并因此獲得了國家科學(xué)技術(shù)進(jìn)步獎二等獎和第十三屆光華工程科技獎。最近，周明國團隊又解析了小麥赤霉病菌的殺菌劑分子靶標，在140年的世界殺菌劑發(fā)展史上，首次揭示了植物病原菌與殺菌劑相互作用的靶標分子結構特征，從而為靶向農藥的設計和研發(fā)提供了堅實(shí)的理論基礎。
周明國表示，團隊將繼續針對我國農業(yè)生產(chǎn)實(shí)際需求展開(kāi)研究，瞄準未來(lái)靶向農藥的兩大重點(diǎn)發(fā)展方向——靶向小分子化合物和靶向核酸農藥展開(kāi)研究，并與其他領(lǐng)域的科學(xué)家合作研發(fā)?！拔覀兊难芯糠较蚝统晒崆?-10年預示社會(huì )需求，只有把握未來(lái)農業(yè)發(fā)展方向，了解將來(lái)我們到底需要什么樣的農藥，才能引領(lǐng)農藥科學(xué)發(fā)展?！敝苊鲊脑?huà)讓人感受到一個(gè)科學(xué)家的使命感，“靶向農藥是未來(lái)新農藥的發(fā)展方向，希望我們國家能夠把握農藥向靶向農藥發(fā)展的歷史必然趨勢。在新農藥的創(chuàng )制上，我們已經(jīng)有一些落后于國際水平的地方。但是，在我國靶向農藥有些領(lǐng)域跟西方發(fā)達國家處于同一起跑線(xiàn)的形勢下，我們要抓住生物技術(shù)推動(dòng)農藥跨代發(fā)展的機遇，爭取在新一代靶向農藥的發(fā)展上有自己的歷史位置?！蔽覈鴵碛胸S富的植物資源，現已查清的高等植物有3萬(wàn)余種，其中很多植物體內含有可以用來(lái)殺蟲(chóng)、殺菌或殺線(xiàn)蟲(chóng)的成分。這些成分是植物在自然環(huán)境中尋求自我保護的產(chǎn)物，也是防御有害生物的有力武器。
植物源農藥是利用這些植物資源開(kāi)發(fā)出的新型農藥。它是指用于防治農、牧、漁、草及衛生等領(lǐng)域有害生物的植物及以植物源活性成分或合成植物源活性成分制備的農藥制劑。因為原料來(lái)自植物，又被稱(chēng)為“中草藥農藥”。
植物源農藥的主要成分來(lái)源于自然，環(huán)保、可降解，一般不會(huì )污染環(huán)境和農產(chǎn)品，具有低毒、低殘留的優(yōu)點(diǎn)，且害蟲(chóng)難以對其產(chǎn)生抗體。當然它目前也存在一些缺點(diǎn)，如見(jiàn)效慢、殘效期短等。
物源農藥的主要類(lèi)別有殺蟲(chóng)劑、殺菌劑、殺線(xiàn)蟲(chóng)劑、除草劑、殺螺劑和殺鼠劑等。它的作用方式及機理是：
1、毒殺作用。毒殺包括觸殺和胃毒。觸殺的作用機理一般是藥劑經(jīng)蟲(chóng)體表皮或吸食進(jìn)入消化系統后，造成局部刺激，引起反射性蟲(chóng)體興奮，先抑制蟲(chóng)體感覺(jué)神經(jīng)末梢，后抑制中樞神經(jīng)致害蟲(chóng)死亡。胃毒往往是昆蟲(chóng)取食殺蟲(chóng)劑后影響消化系統而表現出中毒癥狀，如中腸食物殘渣滯留、結塊、拉稀等，最后因中腸穿孔破裂，食物漏出，腐爛而死。也有因營(yíng)養問(wèn)題或內源激素平衡受干擾而出現畸形蟲(chóng)體。
2、拒食和忌避作用。藥劑可致使昆蟲(chóng)失去味覺(jué)功能而表現出拒食反應?；蛘咚巹┍旧頍o(wú)毒殺害蟲(chóng)作用，但所具有的特殊氣味使害蟲(chóng)忌避，從而保護農作物不受侵害。
3、麻醉作用。植物源農藥中的麻醉成分可導致昆蟲(chóng)肌肉松弛、癱軟以及由神經(jīng)和肌肉控制的運動(dòng)受到影響。此外，麻醉成分還能使昆蟲(chóng)體內解毒酶系統受抑制，致使外源毒物在體內不能及時(shí)解除，從而使昆蟲(chóng)中毒。
4、抑制生長(cháng)發(fā)育作用。一些植物源農藥通過(guò)對昆蟲(chóng)內分泌活動(dòng)的干擾來(lái)影響其正常生長(cháng)發(fā)育進(jìn)程。如印楝素能使與生長(cháng)發(fā)育相關(guān)激素的合成、分泌、運輸至靶標受阻或抑制，致使昆蟲(chóng)變態(tài)、發(fā)育受阻。
目前主要的植物源農藥品種有苦參堿、氧化苦參堿、煙堿、魚(yú)藤酮、鬧羊花素Ⅲ、血根堿、桉葉素、大蒜素、苦皮藤素、蛇床子素、丁子香酚、香芹酚、藜蘆堿、楝素、印楝素等。
